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Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 3365 (2022) Citar este artículo

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La despolimerización de lignina con participación de heteroátomos para la producción de compuestos aromáticos heterocíclicos es de gran importancia para expandir la cartera de productos y satisfacer la demanda de biorrefinería de valor agregado, pero también es particularmente desafiante. En este trabajo, se informa la síntesis de pirimidinas a partir de compuestos modelo de lignina β-O-4, el segmento más abundante en la lignina, mediada por NaOH a través de una reacción en cascada de múltiples componentes en un solo recipiente. El estudio del mecanismo sugiere que la transformación comienza con la desprotonación inducida por NaOH del enlace Cα-H en los compuestos modelo β-O-4 e implica la escisión secuencial altamente acoplada de los enlaces CO, la deshidrogenación del alcohol, la condensación aldólica y la aromatización deshidrogenativa. Esta estrategia presenta catálisis sin metales de transición, un enfoque universal sostenible, sin necesidad de oxidantes/reductores externos y un proceso eficiente de un solo recipiente, lo que brinda una oportunidad sin precedentes para la síntesis de compuestos heterocíclicos aromáticos que contienen N a partir de materias primas biorenovables. Con este protocolo, se puede sintetizar un importante derivado de meridianina alcaloide marino, enfatizando la viabilidad de la aplicación en la síntesis farmacéutica.

El agotamiento de los recursos fósiles y las crecientes preocupaciones ambientales han generado un gran interés en la utilización de la biomasa1,2. La lignina, uno de los tres componentes principales de la lignocelulosa, ha recibido una atención especial porque se la considera una fuente renovable prometedora de sustancias químicas aromáticas3,4,5,6. Hasta el momento, se han dedicado numerosos esfuerzos a la escisión controlable de los enlaces CO y CC en la lignina para obtener compuestos aromáticos de bajo peso molecular mediante la introducción de hidrógeno u oxígeno1,7,8. Más recientemente, la introducción de heteroátomos como el nitrógeno durante la despolimerización de la lignina que conduce a compuestos aromáticos que contienen heteroátomos recibió mucha atención, ya que tiene un gran potencial para expandir la cartera de productos y mejorar la economía de la conversión de lignina. Es importante destacar que los compuestos aromáticos N-heterocíclicos representan una clase de precursores vitales de productos farmacéuticos, colorantes y materiales de almacenamiento de hidrógeno9,10,11; por lo tanto, la producción de aromáticos que contienen N derivados de la lignina puede ofrecer rutas sostenibles para esos compuestos de valor agregado.

La conversión de lignina con participación de N de última generación se limita a la producción de productos químicos que contienen N a partir de monómeros derivados de lignina o compuestos modelo de dímero modificado (Fig. 1)12,13,14,15,16,17,18 ,19,20,21,22. Por ejemplo, la hidrogenólisis u oxidación de compuestos modelo de lignina β-O-4 catalizada por metales de transición produce monofenoles para procesos de aminación posteriores utilizando fuentes de N orgánicas o inorgánicas a través de uno o varios pasos para producir diferentes compuestos que contienen N (Rutas 1-3 en Figura 1). En otro caso, la modificación oxidativa de dímeros de lignina β-O-4 a derivados de cetonas en presencia de agentes oxidantes como DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)23 y TEMPO (2 ,2,6,6-tetrametil-1-piperidiloxi)24, seguido de diferentes procesos de aminación, también se ha informado que genera aromáticos que contienen N (Rutas 4–6 en la Fig. 1). En resumen, las rutas desarrolladas hasta ahora para la conversión de compuestos modelo β-O-4, los segmentos más abundantes en la lignina, implican hidrogenolisis o pretratamiento oxidativo. Las especies oxidantes o reductoras externas son esenciales en tales procesos de múltiples pasos. Además, la mayoría de los productos son aromáticos que contienen mononitrógeno. Nuestro progreso reciente logra la síntesis de bencilaminas a partir de compuestos modelo β-O-4, y también se ha demostrado la viabilidad de la producción de bencilaminas a partir de lignina mediante un proceso de dos pasos25. Hasta donde sabemos, ninguna literatura informa la conversión directa de compuestos modelo β-O-4 en compuestos heterocíclicos aromáticos que contienen múltiples átomos de nitrógeno en ausencia de catalizadores de metales de transición y reactivos redox externos, debido a la ruta de reacción extremadamente complicada, y la catálisis incompatible para la escisión del enlace CO, la formación de CN y la construcción del anillo heterocíclico de nitrógeno aromático.

a Aminación de monofenoles después de hidrogenólisis de compuestos modelo fenólicos β-O-4; b conversión del compuesto modelo β-O-4 modificado para producir compuestos aromáticos que contienen N; c conversión directa del compuesto modelo β-O-4 sin metales de transición para producir pirimidinas.

Las pirimidinas son un tipo de tales compuestos heterocíclicos que contienen N que exhiben amplias actividades biológicas (como antibacterianas, antialérgicas, anti-VIH y antitumorales)26 y se han utilizado ampliamente para diseñar nuevos compuestos fisiológica y farmacológicamente activos27. Por lo tanto, ensamblar un núcleo de pirimidina ha dado lugar a considerables investigaciones. Numerosos estudios se han centrado en las reacciones de amidina con compañeros de acoplamiento como derivados de 1,3-dicarbonilo, cetonas α, β-insaturadas, alquinonas, 1,2,3-triazinas28 y alcoholes en presencia de catalizadores organometálicos basados ​​en Ir29, Ru30, Re31, Mn32,33 y Ni34. Sin embargo, la mayoría de los métodos descritos hasta ahora adolecen del empleo de catalizadores y aditivos de metales de transición, con ligandos complicados y el uso de sustratos no renovables. Debido al andamiaje aromático funcionalizado de las pirimidinas en la estructura, los abundantes recursos renovables de lignina servirían como excelentes materiales de partida neutros en carbono para el desarrollo de rutas sostenibles hacia las pirimidinas, que también serían prometedoras para lograr la demanda de química verde para el medio ambiente. .

En este trabajo, basado en los puntos enumerados anteriormente, se describe el desarrollo de una metodología robusta para la síntesis de pirimidinas en un solo recipiente a partir de compuestos modelo de lignina β-O-4 (Fig. 1). La ruta descrita está mediada por NaOH en ausencia de catalizadores de metales de transición u oxidantes/reductores externos. Combina reacciones de varios pasos altamente acopladas, que incluyen la ruptura selectiva de enlaces CO, la condensación aldólica, la formación de enlaces CC/CN y la aromatización deshidrogenativa. Por lo tanto, brinda la oportunidad de preparar pirimidinas a partir de materias primas renovables, lo que puede promover más esfuerzos para explorar los abundantes recursos de lignina para la construcción de compuestos heterocíclicos aromáticos que contienen N.

Los enlaces de lignina β-O-4 representan una porción predominante de todos los enlaces entre las unidades primarias. La ruptura exitosa de unidades β-O-4 en compuestos modelo debería ofrecer una guía para la despolimerización de lignina realista. Por lo tanto, inicialmente se empleó un compuesto modelo típico de lignina β-O-4 1a, acompañado de clorhidrato de benzamidina (2a) y alcohol bencílico (3a) para sintetizar 2,4,6-trifenilpirimidina 4a (Fig. 2, entrada 1, y Tabla complementaria 1). Encontramos que la presencia de una base jugó un papel crucial en esta reacción. En ausencia de base, la reacción no ocurrió (Tabla complementaria 1, entrada 1). Si bien se descubrió que NaOH era la base más eficiente en marcado contraste con KOH, el terc-butóxido de sodio (t-BuOK), Cs2CO3 y CH3CH2ONa (Tabla complementaria 1, entradas 2–6). Después de examinar los parámetros de reacción, incluidos los disolventes, la carga base, la temperatura de reacción y el tiempo (Tablas complementarias 1 a 3 y Figura complementaria 3), se identificó la condición optimizada, lo que condujo a un rendimiento del cromatógrafo de gases (GC) del 95 % (rendimiento aislado del 93 %). ) de 4a basado en la cantidad de 2a, junto con un rendimiento de GC del 99 % (95 % de rendimiento aislado) de guayacol 5a (Fig. 2, entrada 1). En este caso, el 40,4% en peso de 1a se incorpora en la formación 4a (para un proceso de cálculo detallado, consulte la Fig. 2 complementaria). Después de la reacción, el alcohol terc-amílico solvente se puede destilar fácilmente de la mezcla de reacción para reciclarlo porque el punto de ebullición del alcohol terc-amílico (101,8 °C) es mucho más bajo que el de todos los reactivos (p. ej., 1a: 398 °C). C; 2a: 208 °C; 3a: 205 °C) y los productos (4a: 330 °C; 5a: 205 °C). Además, la reacción puede realizarse a una concentración de sustrato más alta (Tabla complementaria 1, entrada 16), pero los rendimientos de los productos objetivo disminuyeron debido a reacciones secundarias más severas. Por lo tanto, nuestra estrategia no solo brinda acceso a un producto de pirimidina con un alto rendimiento aislado, sino que también logra la coproducción de guayacol aislado con un excelente rendimiento, lo que aumenta notablemente la economía del átomo.

Condiciones: 1 (0,4 mmol), 2a (0,2 mmol), 3a (0,4 mmol), NaOH (1,6 mmol) y alcohol terc-amílico (abreviatura: t-AmOH, 4,0 mL) se mezclaron en el aire a 110 °C , tiempo de reacción (t) = 20 h; a menos que se especifique lo contrario, los rendimientos de 4 y 5 se calcularon en base a la cantidad de 2a y 1, respectivamente. aRendimiento molar aislado; El rendimiento molar de bGC se determinó mediante GC-FID utilizando mesitileno como patrón interno.

Para examinar la generalidad de este protocolo, se exploró la actividad de varios sustratos modelo de lignina β-O-4. Sustratos con diferentes grupos funcionales en el anillo de arilo (Fig. 2) se encuentran como fragmentos en diferentes ligninas1. En condiciones optimizadas, todos los compuestos del modelo β-O-4 se consumieron por completo para producir las pirimidinas y monofenoles correspondientes. 2a y 3a que reaccionan con los compuestos modelo β-O-4 1a–1f que tienen grupos metoxi en ambos anillos de arilo produjeron rendimientos aislados de moderados a excelentes de productos de pirimidina 4a (74–93 %) o 4b (64–90 %) junto con derivados de fenol 5a–5c (68–99%) (Fig. 2, entradas 1–6), lo que indica que la formación de heterociclos de pirimidina ocurrió asociada con la escisión selectiva de enlaces CO y la construcción de enlaces CC/CN en un solo recipiente. Un grupo metoxilo en el anillo de arilo O-terminal exhibió una influencia positiva en la eficiencia de la reacción (90–93 %) (Fig. 2, entradas 1 y 4) en comparación con el grupo sin grupo funcional (64–75 %) (Fig. 2, entradas 2 y 5) y sustituyentes 2,5-dimetoxi (74%) (Fig. 2, entradas 3 y 6), mientras que la sustitución de metoxilo en el anillo de arilo C-terminal tuvo poco impacto en el rendimiento del producto. Específicamente, también se toleró el compuesto modelo β-O-4 altamente sustituido 1g que contenía la funcionalidad γ-OH, proporcionando sin problemas el producto objetivo 4c con un rendimiento del 38% (Fig. 2, entrada 7) a pesar de que tiene una estructura más complicada y contiene mayor impedimento estérico en comparación con 1a–1f. En base a los resultados descritos anteriormente, se puede concluir que este protocolo conduce a la escisión exitosa de varios compuestos modelo β-O-4 y a la síntesis de pirimidinas con buenos a excelentes rendimientos en un solo recipiente, lo que proporciona una oportunidad para la utilización de la lignina para producir compuestos N-heterocíclicos de valor agregado.

Este sistema de reacción ha demostrado ser efectivo no solo para una variedad de clorhidratos de amidina, sino también para una amplia gama de alcoholes primarios. Como se muestra en la Fig. 3, se han empleado con éxito ocho clorhidratos de amidina 2 en la transformación y los rendimientos de los productos de pirimidina correspondientes (4d–4h, 80–94 %) a partir de clorhidratos de arilamidina (Fig. 3, entradas 1–5) fueron relativamente más altos que los del clorhidrato de amidina alifático (Fig. 3, entrada 7, 4j rendimiento 64%). El bajo rendimiento de la pirimidina 4j probablemente se deba a un efecto electrónico negativo del esqueleto de etilamina. En particular, el clorhidrato de guanidina también exhibió una alta reactividad en condiciones estándar, dando 4i con un rendimiento del 83 % (Fig. 3, entrada 6). Además, las entradas 1 a 5 en la Fig. 3 muestran que los sustituyentes en los anillos de arilo de los clorhidratos de arilamidina no afectan obviamente la eficiencia de la reacción, independientemente de la presencia de sustituyentes donantes de electrones (-CH3, -OCH3) o de electrones. retirando los sustituyentes (-Cl, -F). También se ha probado una amplia gama de alcoholes primarios 3 (entradas 8–12 en la Fig. 3). Todas las reacciones transcurrieron bastante bien y produjeron 71–92 % de pirimidinas 4k–4o. En particular, dos alcoholes heteroarílicos primarios experimentaron las mismas reacciones para generar altos rendimientos de 4n (80 %) y 4o (71 %), respectivamente (entradas 11 y 12). Por lo tanto, los resultados anteriores sugieren que un protocolo tan original para la síntesis de biopirimidinas a partir del segmento de lignina β-O-4 muestra una gran versatilidad para los tres componentes de la reacción. Varios compuestos modelo de lignina, clorhidratos de amidina y alcoholes primarios que contienen diferentes grupos funcionales son efectivos en la transformación, lo que representa un avance interesante para la funcionalización de productos de lignina.

Condiciones: 1a (0,4 mmol), 2 (0,2 mmol), 3 (0,4 mmol), NaOH (1,6 mmol), alcohol terc-amílico (abreviatura: t-AmOH, 4,0 mL) se mezclaron en el aire a 110 °C, t = 20 horas; los rendimientos de 4 y 5a se calcularon en base a la cantidad de 2 y 1a, respectivamente. aRendimiento molar aislado; El rendimiento molar de bGC se determinó mediante GC-FID utilizando mesitileno como patrón interno.

Para determinar aún más la compatibilidad del sistema de reacción, se preparó un polímero β-O-4 que imitaba la lignina natural y se usó como sustrato para la síntesis del derivado de pirimidina. Aunque la conversión directa en un recipiente del polímero β-O-4 en pirimidina no se logró debido a que el grupo OH reactivo en la posición para del polímero β-O-4 reaccionó fácilmente con NaOH para producir la sal de fenolato de sodio. bajo el entorno base, se desarrolló un proceso alternativo de tres pasos compuesto por nuestra reacción clave, que logró un rendimiento general del 66 % del derivado de pirimidina 4p basado en el polímero β-O-4 (Fig. 1 complementaria). Primero, la despolimerización suave catalizada por complejo de rodio binuclear del polímero β-O-4 condujo a 4-hidroxiacetofenona (compuesto I) con un rendimiento aislado del 75%, luego la 4-hidroxiacetofenona reaccionó con bromuro de bencilo en presencia de K2CO3 para producir 1-(4 -(benciloxi)fenil)etan-1-ona (compuesto II) con un rendimiento aislado del 95 %, que posteriormente reaccionó con clorhidrato de benzamidina y alcohol bencílico, proporcionando con éxito el derivado de pirimidina 4p con un rendimiento aislado del 92 % (rendimiento del 66 % en peso basado en el polímero) .

Para obtener información sobre el mecanismo de reacción, se realizaron varios experimentos de control para identificar posibles intermediarios de reacción. En primer lugar, el tratamiento de 1a solo en condiciones idénticas produjo 71 % de acetofenona 6 y 82 % de guayacol 5a en 1 hora (reacción 1 en la figura 4a), lo que indica que la escisión de 1a con CO catalizada por una base podría ser el paso de reacción inicial35. Esta suposición fue confirmada por la reacción de tres componentes usando los compuestos 6, 2a y 3a como sustratos (reacción 2 en la Fig. 4a), que proporcionó un rendimiento similar de 4a (99 %) al de la Fig. 2, entrada 1. Por lo tanto, en todo el proceso de reacción, el NaOH facilita la escisión de los compuestos modelo β-O-4 para liberar 6 como un intermediario importante para las reacciones posteriores. Además, cuando el alcohol bencílico 3a (Fig. 2, entrada 1) se reemplazó por benzaldehído 7 como sustrato, la reacción respectiva (reacción 3 en la Fig. 4a) también produjo 4a con un rendimiento del 82 %, lo que sugiere que la deshidrogenación de 3a en el correspondiente el aldehído 7 es otro paso de requisito previo en condiciones básicas para la transformación36. Un experimento adicional que usa 6, 2a y 7 como sustratos (reacción 4 en la Fig. 4a) brinda una evidencia directa al mostrar que el producto deseado 4a se obtiene con un alto rendimiento del 99%. Es bien sabido que se produce fácilmente una condensación aldólica cruzada entre el aldehído y la cetona en condiciones básicas37. Por lo tanto, asumimos que se produciría una condensación aldólica entre 6 y 7 para generar chalcona (compuesto 8 en la Fig. 4a) como intermediario, que luego reaccionaría con 2a para formar el producto objetivo 2,4,6-trifenilpirimidina 4a. Esta suposición fue respaldada por otra reacción que usaba 8 y 2a como sustratos, que produjo 4a con un rendimiento del 59% (reacción 5 en la Fig. 4a). Sobre la base de los resultados anteriores, se puede proponer una ruta consecutiva tentativa de varios pasos: la transformación comienza con la escisión del enlace CO en el compuesto modelo 1a de lignina β-O-4 para liberar 6, acompañada por la deshidrogenación de 3a a 7. Luego, 6 y 7 se someten a una reacción de condensación aldólica cruzada para producir el intermedio 8, que posteriormente reacciona con 2a para formar el intermedio de anillo de seis miembros 9 mediante una reacción de ciclación. Finalmente, 9 se somete a una aromatización deshidrogenativa intramolecular para proporcionar 4a (Fig. 4b). Vale la pena señalar que NaOH juega un papel importante en cada paso, a saber. escisión selectiva de enlaces CO, condensación aldólica cruzada, deshidrogenación y aromatización deshidrogenativa, de toda la transformación, y no se requiere ningún otro catalizador, como lo respalda el cálculo de DFT que se describe a continuación.

a Experimentos de control yb la vía propuesta.

Para obtener información sobre el papel del NaOH y revelar aún más el mecanismo subyacente, se han llevado a cabo cálculos DFT. Teniendo en cuenta que se utilizó alcohol terc-amílico de disolvente polar (t-AmOH) y que existen iones de sodio en la solución de reacción, se propuso una reacción mediada por hidróxido de sodio en lugar de anión Zundel38 o ion hidróxido39 durante los cálculos de DFT (Fig. 5). De hecho, el hidróxido de sodio puede desprotonar el enlace Cα-H a lo largo de la ruta A o el enlace OH del resto CαH-OH a lo largo de la ruta B para formar los intermedios correspondientes A2 y B2, respectivamente, a partir del compuesto modelo β-O-4 1a ( Figura 5a). Para la escisión del enlace Cα-H, A2 produce 5a y A4 a través de un paso de transferencia de protones; en la otra vía posible que adopta la escisión del enlace OH, B2 procede a una reacción en cascada de epoxidación, escisión del anillo y deshidratación para formar A4 (B2→B3→5a+B5→B7→A4), que se tautomeriza aún más en acetofenona 6 catalizada por una base. Estos resultados de cálculo indican que el enlace Cα-H y el enlace Cβ-O se romperían simultáneamente a través del estado de transición (TS) TSA1-2 activado por hidróxido de sodio (Fig. 5b, ruta A). La barrera de energía libre para este paso de activación de CH/CO se calcula en 25,2 kcal/mol. El ion de sodio podría polarizar el átomo β-O para conducir a una escisión del enlace Cβ-O (vías E y F en la Fig. 22 complementaria), lo que ilustra aún más que un ion de sodio juega un papel crucial en esta reacción. Luego, el protón del resto enol de A2 se transfiere al resto fenol a través de la transferencia de protones, con una barrera de energía libre de 3,7 kcal/mol. A3 libera fenol para producir A4. El protón del resto de agua de A4 se transfiere de nuevo al ion enol a través de TSA4-5 para completar el tautomerismo ceto-enol con una barrera de energía libre de 10,2 kcal/mol. Aparentemente, el intermedio 6 se puede generar fácilmente a lo largo de la ruta A, y el paso de activación de CH es el paso que determina la velocidad en el proceso del compuesto modelo β-O-4 1a a 6. En comparación con la ruta A, la barrera de energía calculada de la epoxidación el paso de B2 a B3 en la ruta B es de 29,3 kcal/mol (Fig. 5c, ruta B), y el del paso de activación de CH de B5 al enol A4 es de 34,3 kcal/mol. Por lo tanto, el camino A es mucho más favorable para la ruptura del enlace Cβ-O de 1a (A1→A2→5a+A4) que el camino B (B1→B2→B3→5a+B5→B7→A4).

a Dos caminos propuestos. b Análisis computacional del camino A (unidad: kcal/mol). c Análisis computacional del camino B (unidad: kcal/mol).

El éxito de esta reacción de varios pasos en un recipiente hacia la síntesis de pirimidinas se rige por dos pasos de deshidrogenación (Figs. 6 y 7): deshidrogenación del alcohol bencílico 3a a benzaldehído 7 y aromatización deshidrogenativa de 9 a 4a.

Usando O2 en el aire como aceptor de hidrógeno (ruta C), acetofenona 6 como aceptor de hidrógeno (ruta C-AP) y a través de la vía libre de aceptor de hidrógeno (ruta CB) (unidad: kcal/mol).

Uso de O2 en el aire como aceptor de hidrógeno (ruta D), acetofenona 6 como aceptor de hidrógeno (ruta D-AP) y a través de la vía libre de aceptor de hidrógeno (ruta DB) (unidad: kcal/mol).

Debido a que las deshidrogenaciones anteriores son promovidas por bases40, no estaba claro si este proceso emplea un aceptor de hidrógeno o no. Por lo tanto, se realizó un experimento de control en atmósfera de argón, que dio como resultado un rendimiento de 4a mucho más bajo (68 %, reacción 6 en la Fig. 4a) en comparación con el del aire (99 %, reacción 2 en la Fig. 4a), lo que ilustra que el oxígeno del aire actuó como aceptor de hidrógeno en la reacción. También cabe señalar que se detectó 1-feniletanol, lo que indica que el intermedio 6 (acetofenona) actuó como otro aceptor de hidrógeno. Con el objetivo de verificar esta especulación y comprender mejor el mecanismo de deshidrogenación, se realizaron más cálculos de DFT. Los resultados, resumidos en la Fig. 6, muestran que el alcohol bencílico 3a reacciona con el hidróxido de sodio a través de TSC1-2 para generar C2 con una barrera energética de 0,2 kcal/mol. En la ruta C que usa O2 como aceptor de hidrógeno, C2 interactúa con O2 para lograr C3, seguido de la deshidrogenación de C3. La barrera energética para el paso de deshidrogenación vía TSC3-4 es de 10,8 kcal/mol. Y en la vía C-AP utilizando acetofenona 6 como aceptor de hidrógeno, la barrera energética de la deshidrogenación vía TSC3-4-AP es de 17,5 kcal/mol. Esto es consistente con la observación experimental en la reacción 2 Fig. 4a. Además, también se calculó la ruta de deshidrogenación sin aceptor bajo las mismas condiciones, dando dos posibilidades. Como se muestra en la Fig. 6 y la Fig. 23 complementaria, para la deshidrogenación sin aceptor, la barrera de energía a través de TSC2-3-B1 sería de 34,4 kcal/mol, que es más alta que en la ruta C. Además, los resultados del experimento sugieren además que no se detectó hidrógeno durante la reacción. Combinando el cálculo de DFT y los resultados experimentales, se puede concluir que la deshidrogenación sin aceptor no ocurrió para la deshidrogenación del alcohol bencílico.

De manera similar, también se estudió la deshidrogenación del intermedio 9 usando tanto O2 en el aire (ruta D) como 6 (ruta D-AP) como aceptores de hidrógeno. A modo de comparación, también se investigó una ruta de deshidrogenación sin aceptor (camino DB) mediante el cálculo de DFT. Como se muestra en la Fig. 7, 9 reacciona primero con hidróxido de sodio a través de TSD1-2 para generar D2. Luego, D2 sigue el camino DB para generar pirimidina 4a en ausencia de un aceptor de hidrógeno con una barrera de energía de 30,1 kcal/mol. Alternativamente, D2 pasa por D3 y D4 para formar 4a en presencia de aire con una barrera de energía mucho más baja de 3,2 kcal/mol, que es más baja que la ruta D-AP desde D3-AP y D4-AP (13,0 kcal/mol). mol), y no se detecta H2 durante la reacción. Aparentemente, la ruta de 9 a 4a tampoco es una reacción de deshidrogenación libre de aceptor. Los resultados de DFT resumidos en las Figs. 6 y 7 ilustran que el O2 en el aire actúa como aceptor de hidrógeno para la deshidrogenación del alcohol bencílico 3a a 7 y 9 a 4a. Además, el subproducto NaOOH en la ruta C y la ruta D podría oxidar 3a o 9 para liberar dos moléculas de NaOH (Fig. 24 complementaria).

La aplicación potencial de este protocolo se destaca aún más por la preparación de productos intermedios farmacéuticos, a saber, derivados de meridianina. Los derivados de meridianina son una clase importante de alcaloides marinos naturales que muestran bioactividades únicas, como una alta actividad antitumoral, y por lo tanto se usan ampliamente en la industria farmacéutica41,42. Por lo general, los derivados de meridianina se sintetizan mediante una condensación de varios pasos de indoles sustituidos con guanidinas42,43,44 o mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki entre boronatos de indolilo y halopirimidinas sobre catalizadores de paladio45. Basado en la ruta descrita anteriormente para pirimidinas de base biológica, aquí establecimos un protocolo interesante que permite la producción de derivados de meridianina, a partir de un compuesto modelo de lignina β-O-4 a través de un proceso de dos pasos (Fig. 8). En primer lugar, se produjo el intermedio 10 con un rendimiento del 69 % tras el aislamiento por tratamiento del compuesto modelo β-O-4 1d, clorhidrato de guanidina 2 g con (1-bencil-1H-indol-3-il) metanol 3 g. Posteriormente, la desbencilación de 10 con t-BuOK/DMSO en una atmósfera de oxígeno produjo con éxito el análogo de meridianina 11 con un rendimiento del 70 % (21,5 % en peso basado en el compuesto modelo de lignina 1d, figura complementaria 2). Una metodología tan simple no requiere ningún catalizador de metal de transición, lo que proporciona una alternativa rentable para sintetizar derivados de meridianina de valor agregado.

Paso uno: síntesis del compuesto 10 a partir de una mezcla 1d, 2g y 3g por este protocolo; paso dos: desbencilación de 10 en presencia de t-BuOK/DMSO en una atmósfera de oxígeno para producir el derivado de meridianina 11.

En resumen, hemos demostrado una síntesis eficiente de pirimidinas funcionalizadas a través de la reacción de múltiples componentes de compuestos modelo de lignina β-O-4 con clorhidratos de amidina y alcoholes primarios en condiciones libres de metales de transición. Se ha establecido un proceso en cascada altamente acoplado, que incluye la escisión de los enlaces CO, la deshidrogenación del alcohol, la condensación aldólica y la reacción de aromatización deshidrogenativa para producir selectivamente una amplia gama de pirimidinas heterocíclicas alquiladas y ariladas en un solo recipiente. La metodología también se puede aplicar para ensamblar derivados de meridianina, lo que subraya la aplicabilidad de este protocolo para la síntesis de productos farmacéuticos. Este protocolo allana el camino hacia las aplicaciones de lignina, creando un puente entre la biomasa renovable y la síntesis farmacéutica, e impulsa la conversión de lignina en un solo recipiente a moléculas farmacéuticas de valor agregado. Se están realizando más exploraciones sobre la lignina nativa.

El compuesto modelo de lignina (0,4 mmol), el alcohol primario (0,4 mmol), el clorhidrato de benzamidina (0,2 mmol), NaOH (1,6 mmol), el estándar interno mesitileno (8 mg) y t-AmOH (4 ml) se colocaron en el recipiente a presión. tubo (35 ml). La mezcla se selló y se calentó a 110 °C durante 20 h. Después de la reacción, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo (6 ml) a la mezcla. Luego se utilizó ácido clorhídrico (2 M) para acidificar la solución acuosa a pH = 1. La fase orgánica se analizó por GC-FID para determinar el rendimiento de derivados fenólicos. Luego se evaporó el solvente a presión reducida y los productos crudos se purificaron por cromatografía en columna usando éter de petróleo/acetato de etilo (9:1) para obtener los productos deseados.

En este trabajo se utilizó el funcional ωB97X-D46 para el cálculo de DFT, el cual consideró la corrección de la dispersión. Y los conjuntos de base de valencia dividida de triple ζ de tipo Pople 6–311 + G (d, p) se utilizan para la optimización de todas las estructuras. El efecto de solvatación del alcohol terc-amílico (ε = 5.78) fue simulado por el modo solvente continuo SMD47. Las coordenadas cartesianas de todas las estructuras optimizadas se proporcionan en la Información de apoyo. Los cálculos se realizaron utilizando el programa Gaussian 0948. Todos los estados de transición se confirmaron con una sola frecuencia imaginaria integrada con cálculos de coordenadas de reacción intrínsecas49. Todas las energías analizadas anteriormente son energías libres de Gibbs calculadas a 298,15 K. Para obtener más información sobre los cálculos de DFT, consulte la Información complementaria 1.5 y los Datos complementarios 1–3.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo, la Información complementaria y los Datos complementarios 1–3. Cualquier otro dato relevante también está disponible de los autores previa solicitud razonable.

Li, C., Zhao, X., Wang, A., Huber, GW y Zhang, T. Transformación catalítica de lignina para la producción de productos químicos y combustibles. química Rev. 115, 11559–11624 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Zakzeski, J., Bruijnincx, PCA, Jongerius, AL & Weckhuysen, BM La valorización catalítica de la lignina para la producción de productos químicos renovables. química Rev. 110, 3552–3599 (2010).

Rinaldi, R. et al. Allanando el camino para la valorización de la lignina: avances recientes en bioingeniería, biorefinación y catálisis. Angew. química En t. ed. 55, 8164–8215 (2016).

Artículo CAS Google Académico

Shuai, L. et al. La estabilización con formaldehído facilita la producción de monómeros de lignina durante la despolimerización de la biomasa. Ciencia 354, 329–333 (2016).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Liao, Y. et al. Una biorrefinería de madera sostenible para la producción de productos químicos de baja huella de carbono. Ciencia 367, 1385–1390 (2020).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Questell-Santiago, YM, Galkin, MV, Barta, K. & Luterbacher, JS Estrategias de estabilización en la despolimerización de biomasa mediante funcionalización química. Nat. Rev. Chem. 4, 311–330 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Zhu, J., Wang, J. & Dong, G. Activación catalítica de enlaces C(arilo)–C(arilo) no tensionados en 2,2′-bifenoles. Nat. química 11, 45–51 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Subbotina, E. et al. Escisión oxidativa de los enlaces C-C en la lignina. Nat. química 13, 1118–1125 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Eftekhari-Sis, B. & Zirak, M. Química de α-oxoésteres: una poderosa herramienta para la síntesis de heterociclos. química Rev. 115, 151–264 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Hartwig, JF Formación de enlaces carbono-heteroátomo catalizada por complejos organometálicos. Naturaleza 455, 314–322 (2008).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu, J. et al. De alquilarenos a anilinas vía aminación carbono-carbono dirigida al sitio. Nat. química 11, 71–77 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Chen, Z. et al. Acoplamiento cruzado directo formal de fenoles con aminas. Angew. química En t. ed. 54, 14487–14491 (2015).

Artículo CAS Google Académico

Chen, Z., Zeng, H., Gong, H., Wang, H. y Li, C.-J. Acoplamiento reductor catalizado por paladio de fenoles con anilinas y aminas: conversión eficiente de monómeros modelo de lignina fenólica y análogos a ciclohexilaminas. química ciencia 6, 4174–4178 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Qiu, Z., Lv, L., Li, J., Li, CC & Li, CJ Conversión directa de fenoles en anilinas primarias con hidracina catalizada por paladio. química ciencia 10, 4775–4781 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun, ZH et al. Conversión completa de lignocelulosa con reciclaje de catalizador integrado que produce compuestos aromáticos y combustibles valiosos. Nat. Catal. 1, 82–92 (2018).

Artículo CAS Google Académico

Blondiaux, E. et al. Aminas aromáticas de base biológica a partir de monómeros derivados de la lignina. ACS sostener. química Ing. 7, 6906–6916 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Elangovan, S. et al. De madera a tetrahidro-2-benzazepinas en tres pasos sin desperdicios: síntesis modular de andamios derivados de lignina biológicamente activos. Ciento ACS. ciencia 5, 1707-1716 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, J., Liu, Y., Chiba, S. y Loh, T.-P. Conversión química de modelos de enlace de lignina β-O-4 a través de la formación de enlaces amida aerobios catalizados por Cu. química común 49, 11439–11441 (2013).

Artículo CAS Google Académico

Liu, X. et al. Síntesis catalizada por cobre de benzanilidas a partir de sustratos modelo de lignina 2-fenoxiacetofenonas en atmósfera de aire. Nuevo. J. Chem. 42, 1223–1227 (2018).

Artículo Google Académico

Li, H. et al. Escisión de enlaces mediada por aminas en modelos de lignina oxidada. ChemSusChem 13, 4660–4665 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Tay, NES & Nicewicz, DA Sustitución aromática nucleófila acelerada por radicales catiónicos mediante catálisis fotorredox orgánica. Mermelada. química Soc. 139, 16100–16104 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Li, H. et al. Conversión de lignina mediada por NH2OH en isoxazol y nitrilo. ACS sostener. química Ing. 6, 3748–3753 (2018).

Artículo CAS Google Académico

Lancefield, CS, Ojo, OS, Tran, F. & Westwood, NJ Aislamiento de monómeros fenólicos funcionalizados mediante oxidación selectiva y escisión de enlaces CO de los enlaces beta-O-4 en la lignina. Angew. química En t. ed. 54, 258–262 (2015).

Artículo CAS Google Académico

Rahimi, A., Azarpira, A., Kim, H., Ralph, J. & Stahl, SS Oxidación quimioselectiva de alcohol aeróbico libre de metales en lignina. Mermelada. química Soc. 135, 6415–6418 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Zhang, B. et al. Producción sostenible de bencilaminas a partir de lignina. Angew. química En t. ed. 60, 20666–20671 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Bhat, AR Actividad biológica de derivados de pirimidina: una revisión. org. Química Medicinal. IJ 2, 23–26 (2017).

Google Académico

Varano, F. et al. Diseño, síntesis y caracterización farmacológica de derivados de 2-(2-furanil)tiazolo[5,4-d]pirimidina-5,7-diamina: nuevos agonistas inversos del receptor de adenosina A(2A) altamente potentes con actividad antinociceptiva. J.Med. química 59, 10564–10576 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Zhan, JL, Wu, MW, Chen, F. y Han, B. Anulación 3+3 catalizada por Cu para la síntesis de pirimidinas a través de la funcionalización beta-C(sp(3))-H de cetonas saturadas. J. Org. química 81, 11994–12000 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Deibl, N., Ament, K. & Kempe, R. Una síntesis de pirimidina multicomponente sostenible. Mermelada. química Soc. 137, 12804–12807 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Mondal, R. & Herbert, DE Síntesis de piridinas, quinolinas y pirimidinas a través del acoplamiento deshidrogenativo sin aceptor catalizado por un complejo de Ru soportado por ligando P∧N bidentado simple. Organometálicos 39, 1310–1317 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Mastalir, M., Glatz, M., Pittenauer, E., Allmaier, G. & Kirchner, K. Acoplamiento deshidrogenativo catalizado por renio de alcoholes y aminas para producir aromáticos que contienen nitrógeno y más. org. Letón. 21, 1116–1120 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Deibl, N. & Kempe, R. Síntesis multicomponente catalizada por manganeso de pirimidinas a partir de alcoholes y amidinas. Angew. química En t. ed. 56, 1663–1666 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Mastalir, M., Glatz, M., Pittenauer, E., Allmaier, G. y Kirchner, K. Síntesis sostenible de quinolinas y pirimidinas catalizadas por complejos de pinza de manganeso PNP. Mermelada. química Soc. 138, 15543–15546 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Chakraborty, G., Sikari, R., Mondal, R., Mandal, S. & Paul, ND Síntesis de pirimidinas catalizada por níquel a través de la funcionalización deshidrogenativa de alcoholes. Asia J. Org. química 9, 431–436 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Dabral, S., Mottweiler, J., Rinesch, T. & Bolm, C. Escisión catalizada por base de compuestos modelo de lignina β-O-4 en carbonato de dimetilo. Verde. química 17, 4908–4912 (2015).

Artículo CAS Google Académico

Rahul, P. et al. Reacción indirecta de Friedländer mediada por superbase: una anulación oxidativa libre de metales de transición hacia quinolinas funcionalizadas. EUR. J. Org. química 2020, 3081–3089 (2020).

Huber, GW, Chheda, JN, Barrett, CJ & Dumesic, JA Producción de alcanos líquidos mediante procesamiento en fase acuosa de carbohidratos derivados de biomasa. Ciencia 308, 1446–1450 (2005).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Lankau, T. y Yu, C.-H. Oxiranos intermedios en la despolimerización de lignina catalizada por bases. Verde. química 18, 1590-1596 (2016).

Artículo CAS Google Académico

Xiao, M. et al. Autotransferencia de hidrógeno libre de metales de transición: N-alquilación diastereoselectiva de aminas con alcoholes racémicos. Angew. química En t. ed. 58, 10528–10536 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Liu, T., Wu, K., Wang, L. y Yu, Z. Deshidrogenación sin aceptor promovida por terc-butóxido de potasio de N-heterociclos. Adv. sintetizador Catal. 361, 3958–3964 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Yu, H. & Yu, Z. Alquenilación directa de indoles con ditioacetales de ceteno α-oxo: síntesis eficiente de derivados de meridianos de alcaloides de indol. Angew. química En t. ed. 48, 2929–2933 (2009).

Artículo CAS Google Académico

Radwan, MAA & El-Sherbiny, M. Síntesis y actividad antitumoral de indolilpirimidinas: análogos de meridianina D de productos naturales marinos. Bioórgano. Medicina. química 15, 1206–1211 (2007).

Artículo CAS Google Académico

Agarwal, A., Srivastava, K., Puri, SK y Chauhan, PMS Síntesis de derivados de indol sustituidos como una nueva clase de agentes antipalúdicos. Bioorg. Medicina. química Letón. 15, 3133–3136 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Karpov, AS, Merkul, E., Rominger, F. & Muller, TJJ Síntesis concisas de meridianinas por alquinilación carbonilativa y una síntesis de pirimidina de cuatro componentes. Angew. química En t. ed. 44, 6951–6956 (2005).

Artículo CAS Google Académico

Merkul, E., Schaefer, E. y Mueller, TJJ Síntesis rápida de bis(hetero)arilos mediante una secuencia de acoplamiento de borilación-Suzuki de Masuda de un solo recipiente y su aplicación para la síntesis total concisa de meridianinas A y G. Org. Biomol. química 9, 3139–3141 (2011).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Chai, J.-D. & Head-Gordon, M. Funcionales de densidad híbrida corregidos de largo alcance con correcciones de dispersión átomo-átomo amortiguadas. física química química física 10, 6615–6620 (2008).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Marenich, AV, Cramer, CJ & Truhlar, DG Modelo de solvatación universal basado en la densidad electrónica del soluto y en un modelo continuo del solvente definido por la constante dieléctrica global y las tensiones superficiales atómicas. J. física. química B 113, 6378–6396 (2009).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Gaussian 09 contra Gaussian 09, Revisión B. 01 (Gaussian, Inc, Wallingford., CT, 2010).

Hratchian, HP & Schlegel, HB Rutas de reacción precisas utilizando un integrador predictor-corrector basado en Hessian. J. Chem. física 120, 9918–9924 (2004).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

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Estos autores contribuyeron por igual: Bo Zhang, Tenglong Guo, Zhewei Li.

CAS Key Laboratory of Science and Technology on Applied Catálysis, Instituto de Física Química de Dalian, Academia de Ciencias de China, Dalian, 116023, China

Bo Zhang, Tenglong Guo, Jian Zhang, Dezhu Xu, Tao Zhang y Changzhi Li

Laboratorio Estatal Clave de Ingeniería de Recursos Químicos, Instituto de Química Computacional, Facultad de Química, Universidad de Tecnología Química de Beijing, Beijing, 100029, China

Zhewei Li y Ming Lei

Catálisis Molecular, Centro de Investigación de Catálisis y Departamento de Química, Universidad Técnica de Munich, Lichtenbergstr. 4, D-85748, Garching bei München, Alemania

Fritz E. Kühn

División de Biotecnología, Instituto de Física Química de Dalian, Academia de Ciencias de China, Dalian, 116023, China

Zongbao K. Zhao

Departamento de Química, Universidad de Liverpool, Liverpool, L697ZD, Reino Unido

Jianliang Xiao

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CL y TZ concibieron el estudio y dirigieron el proyecto; BZ y TG diseñaron y realizaron los experimentos; ZL y ML realizaron el cálculo de DFT. BZ, CL y TZ escribieron el manuscrito. FEK, ZKZ, JZ, DX y JX mejoraron el manuscrito. Todos los autores discutieron los resultados y comentaron el manuscrito.

Correspondencia a Changzhi Li.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Nanda Kishore y a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Zhang, B., Guo, T., Li, Z. et al. Síntesis de pirimidinas sin metales de transición a partir de segmentos de lignina β-O-4 a través de una reacción multicomponente en un solo recipiente. Nat Comun 13, 3365 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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Recibido: 22 Septiembre 2021

Aceptado: 16 mayo 2022

Publicado: 11 junio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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